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ST6Gal-I 介导的 EGFR 唾液酸化调节细胞力学并增强癌症侵袭
发布时间:2022-04-25 11:21:41作者:辉骏生物-fitgene

一种将唾液酸转移至靶糖蛋白近年来在癌症领域引起了越来越多的关注。 ST6Gal-I在乳腺癌、神经胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌中上调,在肿瘤进展和转移中起关键作用。


转移是肿瘤通过肿瘤细胞的迁移扩散到身体的其他部位。   细胞通过细胞粘附机制自行移动, 细胞膜上的整合素可以将自身附着在表面上,充当微小的锚。   然后细胞的细胞骨架向前推动细胞的前部以建立新的锚点,而现在的后部锚点则松开。  这种细胞流动性对于胚胎发生、发育和伤口愈合至关重要。   然而,在癌症中,细胞迁移可能是致命的。


UAB 研究员 Alexa Mattheyses 博士能够使用显示整合素配体并附着在盖玻片表面上的 DNA 张力计系链探针直接研究细胞粘附力学。  当细胞与张力探针结合并施加力时,DNA 双链体分离,产生荧光信号,其变化由复杂的荧光显微镜监测。  两年前,Mattheyses 实验室表明,表皮生长因子受体或 EGFR 被其配体激活。  表皮生长因子或 EGF 调节整合素力并减弱整合素张力和粘着斑形成的机械阈值。   粘着斑是与细胞外细胞外基质的机械连接,即锚。  它们也是传递机械力和调节信号的地方。   像EGFR这样的细胞表面受体将信号从其外部配体传递到细胞内部。


Mattheyses 和 Bellis 实验室通过研究在 EGFR 中添加唾液酸对细胞力学的影响,合作扩展了他们的 EGFR 工作。 在 《生物化学杂志》上 ,包括对三种人类癌细胞的测试,他们报告说 ST6Gal-I 介导的 EGFR 唾液酸化调节细胞力学并增强癌细胞的侵袭。


“鉴于唾液酸化的广泛影响和 ST6Gal-I 表达的预后价值,更好地理解 ST6Gal-I 介导的唾液酸化如何改变细胞力学可能会为一系列新的癌症治疗打开大门,”Mattheyses 说。   “我们的研究结果有助于弥合该领域的机制差距,同时展示了致癌机械信号作为治疗靶点的潜在价值。”


UAB 研究人员使用灵长类动物肾细胞作为试验台系统,以及三种人类癌细胞。  在几乎没有或没有 ST6Gal-I 的细胞中,他们引入并过表达了这种酶。   在表达 ST6Gal-I 的细胞中,他们敲低了表达。  然后,他们使用 DNA 张力计系绳和荧光显微镜比较过表达和低表达细胞。


他们发现 ST6Gal-I 过表达以激活的 EGFR 依赖性方式促进细胞扩散和粘着斑成熟。  正如 DNA 系链所报告的,细胞的受力历史表明,ST6Gal-I 过表达导致整合素产生的张力增加。   经典的癌症生物学分析表明,ST6Gal-I 过表达增强了机械信号传导,增加了迁移、侵袭、增殖和存活。


研究人员还检查了下游 EGFR 信号级联,这些级联可能调节机械结果或细胞形态测量学的改变,这是对形式的定量分析。  他们发现细胞力学性能的变化——;   如整合素张力、粘着斑成核和促进细胞扩散区域-;  依赖于细胞外信号调节激酶或ERK途径。   相比之下,细胞迁移细胞侵袭、细胞增殖和细胞存活的增加是通过磷酸肌醇 3-激酶-Akt 丝氨酸/苏氨酸激酶或 AKT 级联控制的。


此外,研究还发现,高 ST6Gal-I 活性导致 EGFR 膜持续滞留,使其成为细胞力学的关键调节剂。


“我们的研究结果表明,一种新的唾液酸化依赖性机制可以协调细胞力学并通过 EGFR 信号传导增强细胞运动,”Mattheyses说。



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