癌细胞产生少量影响肿瘤微生物组和免疫的胶原蛋白

发布时间：2022-07-25 14:17:10作者：辉骏生物-fitgene

根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心研究人员的一项新研究，癌细胞会产生少量自身形式的胶原蛋白，从而产生一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物组并防止免疫反应。这种异常的胶原蛋白结构与人体内产生的正常胶原蛋白有着根本的不同，为治疗策略提供了一个高度特异性的靶点。

I 型胶原蛋白是体内最丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。以前，肿瘤中的胶原蛋白被认为会促进癌症的发展，但实验表明，它可能在抑制胰腺癌进展方面发挥保护作用。

在其正常形式中，胶原蛋白是由两条α1链和一条α2链组成的异源三聚体，它们组装形成三螺旋结构，作为细胞外基质的一部分。然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些细胞仅表达 α1 基因 ( COL1a1) ，而成纤维细胞则同时表达这两种基因。进一步分析表明，癌细胞通过表观遗传高甲基化使 α2 基因 ( COL1a2 ) 沉默，从而产生由三个 α1 链组成的癌症特异性胶原蛋白“同源三聚体”。

癌症特异性胶原蛋白的丢失可减少癌症进展，可增强抗肿瘤免疫反应

为了研究这一观察结果对现实世界的影响，研究人员创建了 COL1a1 仅在癌细胞中删除这种癌症特异性同源三聚体的缺失减少了癌细胞增殖并重新编程了肿瘤微生物组。这导致免疫抑制降低，这与 T 细胞浸润增加和癌细胞消除有关。

此外，这些基因敲除小鼠对抗 PD1 免疫疗法的反应更佳，这表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白可能有助于增强抗肿瘤免疫反应。

这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到它们的存活率存在差异时，我们才发现这种异常的胶原蛋白变体存在并且是由癌细胞特异性产生的。因为与正常胶原蛋白相比，它的生成量如此之少，如果没有特定的工具来区分它们，同源三聚体本来就不会被发现。

癌症特异性胶原蛋白改变肿瘤微生物组和免疫特征

鉴于肠道和肿瘤微生物群以及免疫反应之间的关系，研究人员还在他们的小鼠模型中探索了微生物群。有趣的是，癌症特异性胶原蛋白的丢失导致肿瘤内细菌组成的变化。髓源性抑制细胞 (MDSCs) 相应减少，T 细胞增加，有助于获得良好的生存结果。

通过用抗生素破坏微生物组可以完全逆转这些影响，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促肿瘤微生物组来促进癌症进展。这是细胞外基质直接影响肿瘤微生物组的早期证据，这可以帮助研究人员了解癌细胞是如何产生这些适应免疫反应的。

进一步的研究阐明了这些发现背后的一些机制，表明癌症特异性胶原蛋白的缺失增加了吸引 T 细胞的 CXCL16 的水平，并降低了吸引 MDSC 的 CXCL5 的表达。胶原蛋白同源三聚体的缺失也增加了基质中正常成纤维细胞胶原蛋白的数量，正如实验之前所显示的那样，这抑制了肿瘤进展。这些结果提供了额外的证据，表明癌症产生的同源三聚体影响可以改变肿瘤免疫谱的信号通路。