尽管心脏移植被用作心力衰竭的标准治疗方法，但移植排斥仍然是一个挑战。 研究表明，环状RNA（circRNA）是一种新型的细胞发育基因调控因子。 在最近的一项研究中，Bowen Wang MD 等人 使用沉默环状RNA FSCN1（circFSCN1）产生的耐受性树突状细胞（Tol-DCs）治疗心脏移植，可预防同种免疫排斥反应，延长心脏移植的存活时间。 结果发表在《心肺移植杂志》上，标题为“在心脏移植中使用环状 RNA FSCN1 沉默的树突状细胞预防同种免疫排斥反应”。

自 1967 年进行第一次人类心脏移植和 1970 年代发现免疫抑制剂环孢素以来，心脏移植已成为任何其他手术或医疗手段都无法治疗的心力衰竭的标准治疗方法。

虽然钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素）、抗增殖剂（霉酚酸酯、硫唑嘌呤或雷帕霉素）和糖皮质激素（泼尼松）已被用于维持免疫抑制，但由于其与长期使用相关的不良副作用，它们不能诱导供体器官-特异性免疫耐受，对生活质量有不良影响。  移植排斥继续阻碍对心脏移植物的免疫耐受的建立，从而阻碍实现长期移植物存活。   理想的治疗方法将诱导心脏移植受者对同种异体移植物的特异性耐受性，并且与目前的免疫抑制疗法相比，副作用更少。

树突状细胞 (DCS) 被认为是最强大和最通用的抗原呈递细胞 (APC)。  它们调节T细胞免疫和免疫耐受，在器官移植的同种异体免疫排斥反应中起关键作用。  不同的环境刺激决定了DC的发育和免疫功能。

一些体外研究表明，使用靶向免疫基因的小干扰 RNA (siRNA) 或免疫抑制剂如雷帕霉素、转化生长因子 β (TGF-β) 和地塞米松治疗能够诱导未成熟和耐受性 DCs (Tol-DCs)免疫抑制特性，促进免疫系统进入耐受状态。 此外，在实验性心脏移植模型中，已显示对这些诱导的 Tol-DC 的治疗可预防同种异体移植排斥。 这些结果表明，Tol-DCs 的过继转移可用作心脏移植排斥的潜在治疗方法。 然而，一种新的、可靠的诱导强大的 Tol-DCs 的方法，可以防止器官移植中的同种异体移植排斥，仍然没有被发现，并且是迫切需要的。

circRNA在生理和病理过程中发挥着重要作用。 然而，circRNA在免疫反应中的作用仍然很大程度上未知。 在这项研究中，研究人员首次报道了circFSCN1在DC介导的同种免疫调节中的作用以及circFSCN1沉默的DC在心脏移植中预防同种免疫排斥反应的作用。 发现circFSCN1仅在树突状细胞的细胞质中表达。 在树突状细胞 体外 中，mDCs中circFSCN1的表达水平明显高于imDCs。

总之，这些结果表明 circFSCN1 对 mDC 的发展很重要，并且它通过与 EF1A 的相互作用发挥作用。  circFSCN1 的敲低降低了 DC 激活 T 细胞的能力，而促进了 DC 诱导 Treg。  此外，研究人员认为，circFSCN1 沉默的 DC 诱导的低反应性是供体抗原特异性的。   circFSCN1 沉默的 DCs 是免疫抑制性 DCs，通过抑制 T 细胞活化和诱导 Tregs 来调节同种免疫反应。  circFSCN1 对 mDC 的发展非常重要，它通过与 EF1A 的相互作用发挥作用。

图 1. circFSCN1/EF-1A 在 DCs 介导的同种免疫调节和 circFSCN1 敲低在同种免疫抑制中的作用。

用 circFSCN1 沉默的 DCs 进行预处理显着延长了同种异体移植物的存活率并防止了小鼠心脏移植中的同种免疫排斥反应。   更重要的是，接受治疗的受者中 50% 的心脏移植物没有被排斥，并且在 POD 100 上具有强烈的心跳和正常的心脏结构。终点免疫测定表明，用 circFSCN1 沉默的 DCs 治疗增加了受者小鼠的 Tregs，这对于同种异体移植物至关重要生存。  此外，用 circFSCN1 沉默的 DCs 治疗的受体的心脏移植物的有限区域发生了纤维化，表明没有炎症迹象，因此没有慢性免疫反应。  这些结果表明，circFSCN1 通过 EF1A 调节 DCs 介导的免疫调节，沉默 circFSCN1 诱导免疫抑制 DCs，从而通过抑制 T 细胞活化和增强 Tregs 来改善同种免疫排斥反应。

在本研究中，circFSCN1 的敲低诱导 Tol-DCs，可防止同种异体移植物免疫排斥并延长同种异体移植物存活时间。  circFSCN1 敲低诱导供体器官特异性免疫抑制的发现为应对心脏移植中移植排斥的诸多挑战提供了一个有希望的治疗靶点，同时也增加了我们对免疫系统中 circRNA 的理解。