一个细胞如何“决定”成为什么类型的细胞？  “细胞命运”的问题已经探索了几十年，特别是在干细胞生物学的背景下，但我们的理解仍然存在差距。  例如，任何多细胞生物都由发挥特定作用的不同细胞类型组成，而它们共同作用以维持整个生物体。

同时，一些细胞类型可以在不同功能之间转换。  一个很好的例子是在表皮顶层和脂肪底层之间形成真皮的皮肤成纤维细胞。  成纤维细胞可以承担不同的特化来帮助修复伤口、重塑细胞外基质，甚至导致纤维化。

这种复杂的细胞命运系统吸引了大量研究，主要集中在来自细胞微环境的外部信号上。  相比之下，对细胞内可能有助于其专业化的“内部”过程所做的工作很少。

由 EPFL 生命科学学院的 Gioele La Manno 和 Giovanni D'Angelo 教授领导的一组科学家现在首次确定，决定细胞命运的内部因素之一是其产生的脂质——脂肪分子。

在研究皮肤成纤维细胞时，研究人员结合了两种技术将细胞分类为产生脂质的“轮廓”：高分辨率质谱成像，这使他们能够可视化每个细胞内特定脂质的分布，以及单细胞 mRNA 测序，这使得他们确定每个成纤维细胞的基因表达谱——一种我们称之为“转录组”的身份证——并将每个细胞放入一个转录亚群中。

研究揭示的第一件事是真皮成纤维细胞可以显示出多个脂质组，或“脂质组成状态”，研究人员将其称为“脂质型”。细胞状态是细胞分化过程中的中间体，其中状态转换先于终端承诺，都对应于特定的转录亚群 在体外 来自不同皮肤层的成纤维细胞体内。

现在的问题是我们可以使用哪些标记来识别不同的脂型。  鉴于它们与成纤维细胞转录组的相关性，研究人员着手分离可能解释这种联系的代谢途径。

他们发现，不同脂质组成状态的主要标志物是称为“鞘脂”的脂肪分子家族。  以神话中的狮身人面像命名，鞘脂参与细胞间通讯，并通过在细胞膜上形成屏障来保护细胞的外表面。

在这一点上，研究人员做出了一个重要的发现：不同的脂型会影响细胞对来自其微环境的外部刺激的不同反应，从而“推动”它们进入不同的细胞命运——即使两个原始细胞是相同的。  事实上，研究人员发现，可以通过简单地操纵其鞘脂成分来完全重新编程细胞的命运。

在研究的最后阶段，研究小组发现脂质成分和信号通路连接在自我维持的回路中，正是这些回路解释了成纤维细胞之间代谢和基因转录之间的差异。

这里的关键分子是成纤维细胞生长因子或 FGF2，它是一种信号蛋白，涉及许多过程，如胚胎发育、细胞生长、形态发生、组织修复，甚至肿瘤生长和侵袭。   在本研究的背景下，发现鞘脂通过使用两种不同类型的鞘脂来调节 FGF2 信号传导，这些鞘脂作为正调节剂和负调节剂一样。

“我们在单个细胞中发现了脂质组和转录组之间意想不到的关系，”作者写道，他指的是细胞的脂质生产的完整概况。   “脂质组重塑可以作为建立细胞身份的早期驱动因素，并且跟踪单个细胞的脂质代谢轨迹可能有可能让我们了解细胞命运决定的关键机制。因此，这项研究激发了关于细胞命运决定中的脂质，并为多细胞系统的自组织增加了新的调节成分。”