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清除RNA结合蛋白可显着提高恶性白血病患者的生存率
发布时间:2022-05-31 10:48:14作者:辉骏生物-fitgene

尽管在治疗方面取得了重大进展,但混合系白血病 (MLL) 重排白血病患者的预后仍然很差。 近日,在题为研究报告“的RNA结合蛋白IGF2BP3是MLL-AF4介导白血病关键”发表在国际期刊白血病 。来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家发现,除去罕见的恶性白血病高表达的蛋白可能减慢癌症的发生,并能显着增加患者生存的可能性。 相关研究成果有望帮助开发针对特定类型癌症的靶向治疗,这些癌症通常具有高水平的RNA结合蛋白IGF2BP3,特别是急性淋巴细胞和髓系白血病,其特征是混合谱系白血病(MLL,KMT2A)基因的染色体重排。


在转录后水平,新证据表明microRNA、RNA 结合蛋白 (RBP) 和其他基于 RNA 的机制在调节白血病发生过程中的基因表达中发挥作用。癌胎 RBP 胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 3 (IGF2BP3) 是 MLL 重排 B-ALL 基因表达的重要调节剂。  在这种 MLL 重排的白血病中,IGF2BP3 可以吸附到携带编码癌症相关蛋白的遗传指令的特定 RNA 分子上,这将显着放大癌症的进展。在许多癌症中,IGF2BP3 表达水平升高与患者存活率降低有关,并且可能是 B-ALL 疾病侵袭性的标志。这种白血病往往更具侵袭性,因为它可以迅速分裂和传播。


先前的研究表明 IGF2BP3 是 B-ALL 细胞存活所必需的,而小鼠 BM 中的过度表达会导致 HSPC 的病理性扩增。考虑到这一点,研究人员想知道去除 IGF2BP3 蛋白是否可能阻止白血病细胞的增殖。  在这里,他们发现 MLL-Af4 白血病中 Igf2bp3 的缺失导致白血病发展的显着延迟,并显着提高了 MLL-Af4 小鼠的存活率。


Igf2bp3 缺失延迟白血病发生并降低疾病严重程度。

图. Igf2bp3 缺失延迟了白血病的发生并降低了疾病的严重程度


在去除IGF2BP3的MLL-Af4白血病小鼠中,约75%的小鼠总体存活率提高,50%的小鼠完全摆脱了白血病。此外,研究人员还观察到,去除IGF2BP3后,小鼠的肿瘤负荷(肿瘤组织总量)平均下降了四倍,这是用脾脏的重量来衡量的。  研究人员提出,鉴于 IGF2BP3 在这种独特的急性白血病分子亚型的发病机制中的作用,IGF2BP3 可能被证明是 MLL-AF4 白血病的一个有价值的治疗靶点。  通过靶向 RNA 结合蛋白,有可能直接靶向癌细胞,只留下健康的非癌细胞。


在靶向 IGF2BP3 的过程中,研究人员还发现该蛋白质对于小鼠的正常血液发育不是必需的。去除蛋白质后,造血系统似乎基本完好,甚至完全缺乏蛋白质的小鼠也能正常发育。 这让研究人员觉得很有趣,因为癌症中的许多重要蛋白质对正常组织也很重要。  此外,IGF2BP3 靶向并调节 Ras 信号通路及其下游效应通路中许多转录本的表达。  RAS 蛋白控制着许多细胞过程,例如增殖和存活,并且是癌症中最常见的突变基因之一。


总之,IGF2BP3 是白血病发生的放大器,通过靶向和调节由 MLL-AF4 启动的白血病转录组,从而控制疾病发生和严重程度所需的多个关键下游效应通路。这项研究的结果表明 IGF2BP3 是 MLL-AF4 白血病的必要调节剂,也是该疾病的潜在治疗靶点。


参考

Tran T M, et al. The RNA-binding protein IGF2BP3 is critical for MLL-AF4-mediated leukemogenesis. Leukemia, 2021: 1-12.



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