清除RNA结合蛋白可显着提高恶性白血病患者的生存率

发布时间：2022-05-31 10:48:14作者：辉骏生物-fitgene

尽管在治疗方面取得了重大进展，但混合系白血病 (MLL) 重排白血病患者的预后仍然很差。近日，在题为研究报告“的RNA结合蛋白IGF2BP3是MLL-AF4介导白血病关键”发表在国际期刊白血病。来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家发现，除去罕见的恶性白血病高表达的蛋白可能减慢癌症的发生，并能显着增加患者生存的可能性。相关研究成果有望帮助开发针对特定类型癌症的靶向治疗，这些癌症通常具有高水平的RNA结合蛋白IGF2BP3，特别是急性淋巴细胞和髓系白血病，其特征是混合谱系白血病（MLL，KMT2A）基因的染色体重排。

在转录后水平，新证据表明microRNA、RNA 结合蛋白 (RBP) 和其他基于 RNA 的机制在调节白血病发生过程中的基因表达中发挥作用。癌胎 RBP 胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 3 (IGF2BP3) 是 MLL 重排 B-ALL 基因表达的重要调节剂。在这种 MLL 重排的白血病中，IGF2BP3 可以吸附到携带编码癌症相关蛋白的遗传指令的特定 RNA 分子上，这将显着放大癌症的进展。在许多癌症中，IGF2BP3 表达水平升高与患者存活率降低有关，并且可能是 B-ALL 疾病侵袭性的标志。这种白血病往往更具侵袭性，因为它可以迅速分裂和传播。

先前的研究表明 IGF2BP3 是 B-ALL 细胞存活所必需的，而小鼠 BM 中的过度表达会导致 HSPC 的病理性扩增。考虑到这一点，研究人员想知道去除 IGF2BP3 蛋白是否可能阻止白血病细胞的增殖。在这里，他们发现 MLL-Af4 白血病中 Igf2bp3 的缺失导致白血病发展的显着延迟，并显着提高了 MLL-Af4 小鼠的存活率。

Igf2bp3 缺失延迟白血病发生并降低疾病严重程度。

图. Igf2bp3 缺失延迟了白血病的发生并降低了疾病的严重程度

在去除IGF2BP3的MLL-Af4白血病小鼠中，约75%的小鼠总体存活率提高，50%的小鼠完全摆脱了白血病。此外，研究人员还观察到，去除IGF2BP3后，小鼠的肿瘤负荷（肿瘤组织总量）平均下降了四倍，这是用脾脏的重量来衡量的。研究人员提出，鉴于 IGF2BP3 在这种独特的急性白血病分子亚型的发病机制中的作用，IGF2BP3 可能被证明是 MLL-AF4 白血病的一个有价值的治疗靶点。通过靶向 RNA 结合蛋白，有可能直接靶向癌细胞，只留下健康的非癌细胞。

在靶向 IGF2BP3 的过程中，研究人员还发现该蛋白质对于小鼠的正常血液发育不是必需的。去除蛋白质后，造血系统似乎基本完好，甚至完全缺乏蛋白质的小鼠也能正常发育。这让研究人员觉得很有趣，因为癌症中的许多重要蛋白质对正常组织也很重要。此外，IGF2BP3 靶向并调节 Ras 信号通路及其下游效应通路中许多转录本的表达。 RAS 蛋白控制着许多细胞过程，例如增殖和存活，并且是癌症中最常见的突变基因之一。

总之，IGF2BP3 是白血病发生的放大器，通过靶向和调节由 MLL-AF4 启动的白血病转录组，从而控制疾病发生和严重程度所需的多个关键下游效应通路。这项研究的结果表明 IGF2BP3 是 MLL-AF4 白血病的必要调节剂，也是该疾病的潜在治疗靶点。

参考

Tran T M, et al. The RNA-binding protein IGF2BP3 is critical for MLL-AF4-mediated leukemogenesis. Leukemia, 2021: 1-12.

●热门推荐●

蛋白组/代谢组实验

❶ iTRAQ 定量蛋白质组学

❷ Label Free 实验检测服务 itraq,label free,lc-ms/ms质谱鉴定,DIA实验,广泛靶向代谢组学