最近发表在《Communications Biology》杂志上的一项研究利用新生儿的代谢组学来确定可能预测自闭症谱系障碍（ASD）发生的标志物。

ASD儿童在社交、语言、限制或重复的兴趣或行为方面存在困难。即使接受治疗，只有20%的人在儿童ASD诊断后独立生活。先前的研究已经确定了儿童和成人ASD的代谢和生化标志物，随年龄，性别和症状严重程度而变化。这些标记物中的许多涉及大脑、免疫系统、自主神经系统和微生物组的结构和功能。然而，没有一个单一的遗传或环境因素可以解释儿童中所有的ASD病例。

当压力源在宫内生活或幼儿期起作用时，ASD更有可能遵循CDR。这些影响了CDR的四个部分，包括线粒体，氧化应激，先天免疫和微生物组。细胞外三磷酸腺苷（eATP）是所有CDR途径中的基本调节剂。

ATP是地球上所有生命的能量货币。约90%的ATP在细胞内线粒体内产生，并用于所有代谢途径。从先天免疫激活开始，这一序列继续通过对创伤或感染的急性局部反应，最终成为远程器官水平或全身反应。在某些情况下，这可能会影响人类的神经发育。

在ATP的实验和人体研究中已经鉴定出响应于ATP的失调的嘌呤代谢和嘌呤能信号传导，并在多组学分析中得到证实。eATP的作用是ASD中神经发育改变的多个方面的关键，包括肥大细胞和小胶质细胞、神经元敏化和神经可塑性。

线粒体产生ATP，对于处理数据、提供早期预警和对环境变化做出及时反应至关重要。线粒体独立地进行近800种代谢反应，包括涉及儿童发育、生长和分化、愈合、压力适应和衰老的代谢反应，其中一半以上由ATP及其同源物调节。ASD中的慢性线粒体功能障碍损害代谢途径和基因表达，从而破坏神经发育轨迹。

ASD前或典型发育（TD）组的婴儿在怀孕和婴儿期暴露于环境因素方面没有表现出任何差异。ASD前组中约有50%的儿童在一个或多个点上表现出发育倒退，而TD组中只有2%。ASD诊断的平均年龄为3.3岁。

在新生儿ASD队列中，Metabolic增加到高于平均水平，并且与新生儿队列相比，到5年时持续增加一半以上。这些代谢物包括应激分子和覆盖新形成的信使核糖核酸（mRNA）的嘌呤7—甲基鸟嘌呤。 在新生儿中，观察到四种鞘脂的增加最显著，而鞘磷脂（其来源分子）相应减少。同样，7—甲基鸟苷增加，鸟嘌呤减少。

相反，在新生儿队列中减少的代谢物在5岁时减少了120%以上。这些包括抗氧化剂，多巴胺等神经递质和一碳分子。在五岁的孩子中，几种磷脂增加，而参与线粒体和ATP生产的心磷脂减少。嘌呤7—甲基鸟嘌呤水平仍然很高，而几种维生素和血清素减少。

使用六种或七种已鉴定的生物标志物，将ASD前与TD新生儿和五岁儿童区分开来，准确率分别为75%和90%。几类重要的代谢物在出生到五岁之间改变了它们的轨迹。胆汁酸，磷脂酰丝氨酸（PS），磷脂酰胆碱（PC）脂质和鞘磷脂随着年龄的增长而下降，而嘌呤和脂肪酸氧化水平不受影响。相比之下，mRNA加帽嘌呤和几种脂质，如酰基-肉碱亚油基肉碱的水平增加。

探索TD新生儿和TD 5岁儿童代谢物之间的网络相互作用显示，嘌呤代谢途径的正负相关性比率从5.5逆转为0.3。在ASD中，预期的逆转未能发生，因此表明发育失败。神经元γ-氨基丁酸（GABA）信号通常从出生时的净兴奋性逆转为2至3岁时的抑制性。这伴随着对环境因素的脆弱性降低以及ASD风险的随之降低。

在神经酰胺和磷脂中枢，嘌呤的负相关性随着时间的推移而消失。与TD相比，类花生酸枢纽在ASD中表现出四倍高的正相关性和三倍高的负相关性。尽管正负相关比相似，但研究组之间的ASD超相关器中心存在质的差异。例如，介导细胞生长的线粒体信号传导途径的天冬酰胺在多个点与类花生酸呈负相关。TD超相关器中心显示出不同的正相关和负相关。脂质占TD超相关器中心前15种代谢物中的13种，但在ASD代谢物组中失去了90%的相关性。

在TD队列中，Vnet（一种代谢生长率的指标）在出生至5岁之间增加了173%，而在ASD前队列中Vnet稳定，因此表明发育停滞。ASD中代谢网络的低连通性可能是由于CDR信号传导，其抑制远程信号接收，导致身体各个系统中化学信号的协调受损。

目前的研究确定了5岁时发展为ASD的儿童最显著的变化是影响特定的复合脂质组。大约80%的代谢变化可追溯到在新生儿ASD前和5年ASD队列中观察到的14种代谢途径。神经酰胺是可导致细胞死亡和线粒体功能丧失的脂质。神经酰胺和嘌呤之间的负相关性的丧失导致它们在ASD中的积累。结果是线粒体功能障碍和许多细胞的凋亡，即使没有致命的暴露。

这种相关性的主要影响反映为较低的抗炎活性，较少的抗氧化储备和更多的应激反应活性，所有这些都随着年龄的增长而增加。CDR的重复激活可能导致线粒体内氧利用率增加。随着细胞中溶解氧的增加，细胞膜受到氧化损伤。虽然这种反应允许过量的溶解氧被隔离，但它也会使膜变硬，限制线粒体功能和突触发生，并延迟ASD对环境应激源的反应。

研究结果证实，ASD与TD儿童不同的代谢特征有关，尽管年龄，性别和疾病严重程度不同。这些变化反映在ASD的异常神经生物学中。综上所述，数据可能表明嘌呤网络的正常逆转失败导致GABA能网络逆转失败。抑制性连接的丧失减少了自然阻尼，从而允许ASD网络中过度的兴奋性钙信号传导。因此，细胞倾向于保持兴奋，并对ASD中的感觉信号做出过度反应。这可以解释为什么ASD儿童需要一个不变的常规，以避免意外变化引起的焦虑。

未来的研究可以利用这些发现，以及从以前的报告中获得的结果，为新生儿和婴儿提供更好的筛查工具，以识别有ASD风险的人。这可以帮助受影响儿童的早期检测和干预，最终改善患者的预后并降低ASD的发病率。

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